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Sindrome di Brugada quali sintomi, una delle possibili cause del decesso di Astori

L’autopsia potrebbe svelare le cause del decesso nel sonno del capitano della Fiorentina. Ecco quali potrebbero essere le cause del presunto arresto cardiocircolatorio, sfuggite nel corso degli accurati esami a cui si è sottoposto con frequenza il giocatore durante la sua attività professionistica.

Cos’è la sindrome di Brugada. Il calciatore della Fiorentina Davide Astori  è decesso per cause naturali, così dice l’autopsia effettuata ieri sul suo corpo. La causa del decesso più accreditata è la sindrome di Brugada , una malattia cardiaca con disturbi dell’attività elettrica del cuore in assenza di difetti evidenti del miocardio: il reperto elettrocardiografico è caratterizzato da blocco di branca destra, e sopraslivellamento del tratto ST nelle derivazioni precordiali destre.

 “È fondamentale che in un caso come questo venga eseguita l’autopsia e vengano prelevati i campioni di sangue per effettuare le prove genetiche. Spesso infatti le malattie genetiche, possono sfuggire alla diagnosi anche quando vengono eseguite visite accurate e tutti gli esami indicati. Questo accade perché queste malattie anche quando sono in una forma iniziale in cui il danno del muscolo o della trasmissione dell’impulso elettrico sono invisibili all’ecocardiografia o all’elettrocardiogramma, possono già causare arresto cardiaco fatale come prima manifestazione”.

Nel caso venisse confermato dall’autopsia, l’arresto cardiocircolatorio, quali sarebbero le cause? La professoressa Priori ha spiegato cosa potrebbe esserci dietro la morte di un calciatore professionista come Davide Astori: “L’arresto cardiaco di una persona così giovane  può essere provocato da malattie ereditarie (genetiche) causate da difetti del DNA che generano malattie del muscolo cardiaco (come la cardiomiopatia ipertrofica, la cardiomiopatia dilatativa e la cardiopatia artimogena) oppure da mutazioni del DNA che alterano le proteine che controllano il ritmo cardiaco, causando malattie in cui il cuore è predisposto ad avere aritmie gravi (sindrome del QT Lungo, Sindrome di Brugada o CPVT”.

Ecco allora che anche l’autopsia potrebbe non riuscire a trovare le cause di un caso di “morte improvvisa” come quella di Astori: “Circa il 20% degli arresti cardiaci in soggetti giovani con un cuore apparentemente sano restano di origine ignota: abbiamo pazienti sopravvissuti ad un arresto cardiaco in età giovanile che nonostante siano state svolte tutte le possibili indagini cliniche per capirne la causa, restano senza una diagnosi, il ruolo della ricerca resta fondamentale per riuscire ad identificare le cause di queste aritmie giovanili e sopratutto per sviluppare test che consentano una diagnosi precoce, prima che i sintomi si manifestino”.

Le aritmie nella sindrome di Brugada.

  È nota a tutti la possibilità che la morte improvvisa colpisca i portatori del fenomeno di Brugada, soprattutto in maschi in età giovanile (l’età media della morte è 41±15 anni), e possa avere un andamento familiare. L’aritmia tipica della sindrome di Brugada è una tachicardia ventricolare polimorfa che spesso degenera in fibrillazione ventricolare . L’aritmia non si verifica solo a causa del gradiente transmurale che si manifesta a livello infundibolare durante la fase 1 del potenziale d’azione, ma riconosce un meccanismo di rientro in fase 2. il rischio aritmico compare solo quando l’alterazione dei flussi ionici transmembrana, risulta di entità tale da provocare, in alcune regioni dell’epicardio infundibolare, la perdita della fase di plateau con conseguente notevole accorciamento del potenziale d’azione. Poiché tale fenomeno interessa esclusivamente le cellule subepicardiche risparmiando quelle subendocardiche e, nell’ambito dello strato subepicardico, mostra una marcata eterogeneità zonale, si determina una rilevante differenza di refrattarietà tra l’endocardio e l’epicardioe fra diverse zone dell’epicardio. Durante la fase 2 del potenziale d’azione perciò, si crea un gradiente elettrico fra diversi gruppi di cellule (dispersione transmurale ed epicardica della ripolarizzazione), e quelle con potenziale accorciato e breve refrattarietà, possono essere rieccitate, iniziando un movimento di propagazione dell’impulso,, che può degenerare in una tachicardia o in una fibrillaione ventricolare. L’extrasistole determinata dal rientro in fase 2 è difficilmente riconoscibile perché precocissima e anche perché l’impulso prematuro depolarizza una quantità modesta di miocardio (quello eccitabile); verosimilmente il battito prematuro deforma l’onda T, più che manifestarsi come un vero QRS. Un’alterazione dell’onda T, è stata osservata in coincidenza con lo scatenamento della tachicardia ventricolare in molti pazienti con sindrome di Brugada. Oltre alla tachicardia e alla fibrillazione ventricolare è stata descritta in soggetti con sindrome di Brugada un’elevata incidenza di aritmie atriali, soprattutto fibrillazione atriale parossistica.

La genetica nella sindrome di Brugada

L’ereditarietà della sindrome di Brugada sembra seguire un modello di trasmissione autosomico dominante a penetranza variabile, sebbene siano conosciute delle forme sporadiche.  La prima mutazione associata alla sindrome fu scoperta da Chen e collaboratori ed è stata identificata nel gene SCN5A  codificante la subunità a del canale cardiaco del sodio (locus 3p21, 28 esoni). Attualmente nello stesso gene sono state riconosciute più di 80 mutazioni associate alla sindrome. Studi funzionali eseguiti con sistemi di espressione genica , hanno dimostrato che la maggior parte

delle mutazioni porta ad una perdita di funzione del canale del sodio attraverso vari meccanismi:

 – un decremento quantitativo nei canali del sodio a causa di una loro insufficiente espressione

–  una disfunzione qualitativa dei canali del sodio imputabili a squilibri nelle cinetiche di attivazione- in attivazione del canale.

genetica

 Fig 2.Esempio di 2 differenti tipi mutazioni nell’SCN5A che portano alla perdita di funzione del canale del sodio (Na). A, Mutazione I1660V; produce un difetto nel trafficking cellulare del canale del sodio che porta ad un decremento dei canali del sodio presenti nel sarcolemma . I canali del sodio mutati e wild type (WT) sono stati espressi in cellule della linea TSA201 e marcate con una proteina fluorescente (GFP)  A-I, I canali WT sono presenti sia all’interno della cellula che a livello della membrana suggerendo che i canali vengono prodotti a livello degli organelli e successivamente trasferiti sulla membrana. A-II, la distribuzione della fluorescenza dei canali I1660V è essenzialmente localizzata negl’organelli intracellulari, il che suggerisce che I canali mutati vengono prodotti normalmente ma rimangono intrappolati all’interno della cellula.The fluorescence distribution of I1660V channels is essentially localized in intracellular organelles, which suggests that mutant channels are manufactured but remain trapped within the cell. A-III, Recupero del canale mutato con incubazione a temperatura ambiente. Modificato da Cordeiro et al. B, Mutazione G1319V che modifica le cinetiche del canale del sodio. Studi funzionali attuati in cellule della linea HEK-293. B-I, I picchi massimi d’ampiezza della corrente  sono simili nei WT  e nelle cellule mutate, indicando che il numero dei canali funzionali è simile. B-II,Attivazione voltaggio dipendente che mostra uno shift nella depolarizzazione nei canali mutati rispetto ai WT senza nessun cambiamento nelle pendenze delle curve. B-III, L’inattivazione voltaggio dipendente allo steady-state risulta aumentata nei canali mutati rispetto ai WT. B-IV,Il recupero dall’inattivazione è marcatamente più lento nei canali G1319V.

La mutazione del gene SCN5A in ogni caso attualmente viene riscontrata in una percentuale di pazienti che va dal 18% al 30%, questo dato suggerisce che all’interno della patologia ci sia una certa eterogeneità genetica. In accordo con questa ipotesi,tramite posizionamento clonale è stato identificato in una grande famiglia di pazienti affetti da sindrome di Brugada, un locus differente sul cromosoma 3, non collegato all’SCN5A. il gene coinvolto è stato recentemente descritto ed è la Glicerolo 3-P deidrogenasi che sembra avere un ruolo nel trafficking dei canali del sodio sulla superficie cellulare. La mutazione responsabile (A280V) riduce le correnti di sodio entranti del 50%. Recenti studi hanno inoltre dimostrato che anche mutazioni comportanti la perdita di funzione del canale del calcio cardiaco CACNA1c e della sua subunità b possono portare ad una sindrome che si pone a metà strada tra Brugada e sindrome del QT corto. Tutti questi dati fanno inquadrare la s. di Brugada in una canalopatia comportante uno squilibrio tra correnti entranti e correnti uscenti del sodio.  Negl’ultimi anni lo studio dei polimorfismi sta acquisendo grande importanza per spiegare i fenotipi di certe malattie genetiche. Ad esempio nel locus SCN5A il polimorfismo H558R comporta un fenotipo più lieve della sindrome associandosi ad un minor squilibrio tra correnti entranti e correnti uscenti del sodio .

Il test con farmaci bloccanti i canali del sodio

È stato proposto di utilizzare la somministrazione di farmaci bloccanti la corrente Ina per la diagnosi della sindrome di Brugada. Il test ha un suo evidente substrato biologico, poiché la depressione della corente sodica sbilancia l’equilibrio dei flussi ionici transmembrana a favore della corrente ripolarizzante Ito, con conseguente aumento dell’onda J e del sopraslivellamento di ST nelle precordiali destre. Ad accentuare il fenomeno di Brugada, però, sono i farmaci antiaritmici che influenzano solo Ina e non Ito (disopiramide, procainamide, ajmalina, flecainide); al contrario i farmaci che deprimono anche Ito oltre che Ina, come la chinidina, non solo non accentuano l’onda J e il sopraslivellamento di ST, ma possono addirittura controbilanciare il fenomeno elettrico, tanto che in alcuni casi la somministrazione di chinidina è in grado di normalizzare l’ECG.

Il farmaco è stato anche utilizzato con successo per la prevenzione delle aritmie in pazienti affetti dalla sindrome. Nonostante siano stati testati diversi farmaci di classe 1 per il test farmacologico, l’importanza clinica di quest’ultimo è stato più volte messo in discussione. Brugada ha rilevato un’elevata sensibilità del test, mentre altri hanno osservato un potere predittivo positivo, nei confronti di un successivo arresto cardiaco, solo del 7,9 %, con un valore predittivo negativo del 95%, una sensibilità dell’88% e una specificità del 22%. È stato sottolineato come il test con i farmaci bloccanti i canali de sodio, non sia utile nei pazienti con quadro ECG tipo 1, mentre resti proponibile in quelli con quadro ECG tipo 2 e 3. In quest’ultimi il test è positivo quando il farmaco induce una trasformazione del quadro ECG nel tipo 1, caratterizzato da sopraslivellamento convesso (coved) di ST con T negativa. Occorre comunque sottolineare che il test non è privo di rischi: somministrando questi farmaci a soggetti con fenomeno di Brugada sospetto o evidente ma non diagnostico, è possibile non solo slatentizzare il tipico sopraslivellamento convesso, ma anche indurre aritmie potenzialmente letali come tachicardia e fibrillazione ventricolare o dissociazione elettromeccanica.

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